第一例临床试验
2014年9月12日，星期五，日本理化学研究所发育生物学中心的眼科医生高桥政代静静地坐了一个小时。她反思自己近十年的研究，很多帮助过她的人就像电影结束时出现的一长串名单那样在她脑海里闪过。这些人中，有获得2012年诺贝尔生理学或医学奖的日本科学家山中伸弥，还有去年8月自杀的日本理化学研究所发育生物学中心副主任笹井芳树，他们都曾给日本干细胞界带来耀眼的荣誉。“这就像一个神圣的时刻。”她说。
去年一年，日本干细胞界被搅得天翻地覆。日本《朝日新闻》评选的2014年度日本十大科学新闻中，日本“学术女神”小保方晴子论文造假案名列榜首。小保方于去年1月底在英国《自然》杂志发表论文，称培育出了能分化为多种细胞的新型万能细胞“STAP细胞”而引起轰动，被认为是干细胞治疗的重大突破，为替代受损细胞甚至生长出新的人体器官带来了希望。但是很快，她便陷入了论文造假的漩涡，《自然》杂志于去年7月撤消了她的论文，8月她的指导老师笹井芳树自杀，12月她宣布辞职。“小保方论文造假事件”成为2014年学术界的最大丑闻，日本干细胞研究陷入泥潭。
同年底，小保方的同事高桥政代被《自然》杂志评为2014年十大科学人物之一，她推动了世界上首次使用诱导多功能干细胞（iPS细胞）进行视网膜再生的临床研究。同样的研究领域，同样的工作机构，同样是女性，如此鲜明的对比产生了戏剧般的效果。
高桥反思的那天下午，神户市中央市民医院进行了一场特殊的手术。眼科医生栗本康夫率领一个由3位专家组成的医疗小组，对一位几乎丧失了所有视力，并难以恢复的70岁女性患者进行了两个小时的手术。她患有被称作“渗出型老年性黄斑变性”的眼部疾病，此病和年龄有关，会在眼内形成多余的血管，视网膜色素上皮细胞变得不稳定，导致感光器不断减少，最终失明。他们首先清除了患者视网膜上的异常血管和损坏组织，随后将1.3毫米×3.0毫米的视网膜色素上皮细胞层移植到患者眼中。
不经意间，这名70岁的女性成为全球第一例接受iPS细胞治疗的人。之前，项目负责人高桥从患者上臂取下一块胡椒子大小的皮肤，然后将皮肤细胞转化为iPS细胞，接着诱导iPS细胞分化成视网膜色素上皮细胞。如果顺利的话，植入的细胞将在此处生长并修复色素上皮细胞。
英国《自然》杂志报道了日本此次进行的第一例诱导多功能干细胞的临床试验，标题为《日本干细胞实验惹人“嫉妒”》，“嫉妒”这个词很能反应全球同行的心理。“这令人敬畏、疯狂，我非常激动，一直在等待它到来。”美国斯克利普斯研究所干细胞生物学家珍妮·劳瑞（Jeanne Loring）说。劳瑞也在使用iPS细胞制造能产生多巴胺的神经细胞，作为帕金森病的潜在治疗工具。她表示，一旦美国食品与药品监督管理局（FDA）批准，她将尽快开始临床试验。
术后，日本理化学研究所报告说：病人并没有出现术后出血或其他严重并发症。栗本康夫在声明中表示，病人“承担了所有治疗以及外科手术的风险，我对她在治疗过程中表现出的勇气表示深深的敬意”。第二天早上检查时，患者说“视野变明亮”了。视野变明亮或许是因为手术清除了视网膜上的异常血管，栗本表示：“虽然也可能是移植的细胞发挥了作用，但是归根结底这是患者本人的自我感觉，仍需要仔细检查。”
高桥亲眼见证了世界首例将iPS细胞应用于人体的移植手术。“我能感到医生有些紧张。”她说。移植意味着iPS细胞分化成的视网膜色素上皮细胞会覆盖视网膜，修补上皮层，维护剩余的光感受器。
事实上，这位女性患者的视力不太可能得到改善，但如果在手术后无需注射药物就能维持眼睛功能的话，也将是一个很大的进步。全世界的研究人员都在观望这些细胞能否阻止视网膜进一步退化，以及是否出现副作用。具体的结果一年之后才能出来，研究人员需要对患者进行手术安全性及疗效评估，之后继续确认是否会发生癌变等iPS细胞治疗中最被担心的问题。如果出现严重后果，iPS细胞研究会像基因疗法一样后退数年。1999年，一位患者在通过基因疗法治疗一种肝病的试验中死亡。
高桥对手术结果表示满意，希望能让这一技术普及成标准化治疗方式。“最初的10个病人可能不会遇到什么问题，我们会和病人建立信任关系。但是当治疗推广之后，很可能会遇到一些意想不到的问题。这种情况下，可能会有人起诉我们。”她对报纸上药物引起不良反应的案件进行了调查，发现没有一篇文章提到药物的好处，所有的文章都提示存在的风险。“读者读到这样的文章可能无所适从，他们无法比较收益和风险，在这种情况下推行新技术是很可怕的。”
在她眼里，病人的希望和结果之间存在一个鸿沟，如果病人担心不好的结果，就不应该选择新疗法。“如果公众的批评声越大，政府会越害怕风险，可能会导致更严格的规定。”长久以来，她试图在患者协会解释新疗法的发展现状，以期弥补鸿沟。
“日本社会对视觉障碍的理解不深。视力障碍并非简单地分为两类，看见和看不见，事实上，有些手持盲杖的病人视力是1.0，他们视力很好，但是几乎不能走路，因为视角非常窄；而患有黄斑变性（AMD）的人能够正常生活，但是无法阅读，所以很多人常常不理解他们是病人。”高桥说。
日本患有视力障碍的人有200万，高桥认为他们被医疗界抛弃在后面。制药公司对眼部疾病不感兴趣，这和癌症领域类似，研究的治疗药物和方法有几十种，最终只有一两种被推向市场。“病人没有很好地享受到科学进步带来的好处，他们被忽略了。如果报纸提到‘视网膜色素变性’这样的名称，一些患者会很高兴，觉得他们还没有被遗忘。那些已经没有任何有效方法治疗的病人，对新疗法抱有很大希望。”
接下来，她要做更难的事情，和上皮层一起移植感光层，来修复黄斑变性的病人。光感受器和神经元连接是一个新的挑战，为此，她将使用体外生长出的三维视网膜组织。此技术为笹井芳树首创，这让她感到悲伤。
“小保方事件”对高桥产生不少影响。她的工作受到密切关注，被认为突破常规程序为了挣钱，iPS细胞的安全性也成为焦点。预定手术前的一个月，日本卫生部突然宣布需要一些新的安全测试。高桥说，有时候她觉得“被打击”。
尽管如此，她的研究依然进行，并大大鼓舞了深陷干细胞丑闻的理化研究所。
iPS细胞
关于干细胞的人体试验全球已经开展了不少，但是使用iPS细胞还是第一次。近年来，iPS细胞成为学界的宠儿。
iPS细胞究竟是什么？人体由200多种细胞构成，例如神经细胞、皮肤细胞、红细胞等等，不同细胞担负着不同的功能，但它们最初都是由一个细胞发育而来，那就是受精卵，受精卵是最高级的干细胞。干细胞的“干”字有“起源、发生”的意思，顾名思义，干细胞就是一类原始的没有特定分化的细胞，具有分化成各种组织器官的潜能。
随着人逐渐长大，干细胞并没有消失，而是分化成各种多功能干细胞，分布于骨髓、血液、大脑、胰腺、骨骼肌、牙髓等身体的各个角落，被称作成体干细胞，其中最丰富的是骨髓和血液中的造血干细胞。人体血液中的红细胞每120天就要更新一次，每小时要制造约5亿个新的红细胞，如此庞大的工作量由骨髓中的造血干细胞完成。手指破了，没几天又完好如初，是由皮肤基底层的干细胞修复的；但是当伤口伤及真皮层的时候，皮肤变得难以愈合，甚至需要植皮手术，这是因为皮肤基底层的干细胞被破坏了。
人们根据干细胞所处的不同发育阶段把它分为胚胎干细胞和成体干细胞。1998年，美国威斯康星大学的詹姆斯·汤姆逊（James A.Thomson）等人将人的卵子进行体外受精，等胚胎发育到囊胚期，从中提取内细胞团，成功培育出了全能干细胞株。但是胚胎干细胞面临着强大的社会舆论压力，尤其是伦理问题。很多文化认为，生命源于受精卵，虽然囊胚期的胚胎没有认知和意识，但是它毕竟有发育成一个生命的权利，怎么能被随意终结？
相比胚胎干细胞，成体干细胞不会面临如此沉重的压力。但是与胚胎干细胞相比，成体干细胞非常稀少，难以分离和纯化；而且成体干细胞的命运基本上确定了，例如骨髓中造血干细胞在体内环境下的使命就是分化成各种血液细胞，它们没有胚胎干细胞能够分化成各种细胞的“全能性”。
2006年，山中伸弥首次利用病毒载体将4个转录因子（Oct4、Sox2、Klf4和Myc）的组合转入老鼠分化的体细胞中，使其重新编程而得到了类似胚胎干细胞的一种细胞类型——诱导多功能干细胞，即iPS细胞，它可以变成任何类型的细胞。科学家只改变了它4个基因的表达，便让它们回到了原初幼稚的干细胞状态。2007年，山中伸弥使用人类皮肤重复了该实验并取得成功，为此，他获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖。
1995年，高桥在美国索尔克生物研究所了解到干细胞的概念，作为一个眼科医生，她立刻觉得这种细胞能够用于视网膜再生。当时，她周围大部分研究人员都在研究大脑，对视网膜不感兴趣，这意味着她没有竞争对手，因此成为世界上第一个用干细胞进行视网膜治疗的人。
回到日本之后，她继续这方面的研究。“我在索尔克研究所学到一件很重要的事情，如果想和别人合作，必须选择一流科学家。”索尔克研究所规模不大，但有6名诺贝尔奖得主。“索尔克研究所在基因治疗领域有很多专家，如果和他们合作，我们6个月就可以完成一个研究项目；如果眼科医生单打独斗的话，需要两年。”她意识到和不同领域专家合作的重要性，回到日本以后，选择和自己的老同学、干细胞领域杰出的科学家笹井芳树合作，成功创造了由人类胚胎干细胞生成的视网膜细胞，于2002年发表。
正是因为成体干细胞很难大量培养，常常会在培养的过程中加入不同细胞而失去原有的特性，所以她开始用胚胎干细胞进行研究。2004年，她研究视网膜色素上皮细胞，把来自猴子的胚胎干细胞转移到老鼠身上，认为胚胎干细胞生成的视网膜色素细胞移植能够用于治疗。
“干细胞能分化成各种其他类型的细胞，因而有巨大的医疗潜力。如果我们用它们替代老化或者受损的细胞，就能治疗很多退行性疾病。”高桥说。但是当时几乎每个人都认为用胚胎干细胞进行治疗是不可能的，所以她有些犹豫。
干细胞疗法面临的一个主要瓶颈就是移植后的免疫排斥，如果治疗采用的干细胞来自他人，在移植到患者身上时，患者体内的免疫系统将会攻击它们，引起排异反应导致手术失败。如果干细胞是来自患者自身，虽然不会引起排异反应，但如果只是简单地把干细胞注射回体内，干细胞的分化和生长没有得到控制，有可能长出肿瘤，导致癌症。虽然免疫抑制剂可有效抑制免疫排斥，但长期使用免疫抑制剂对病人有很大毒性及其他副作用，比如增加癌变及感染的风险。那些黄斑变性的患者只在视野中心有视力损失，他们都是老人，作为一个医生，高桥不想给这些人使用免疫抑制剂。在这种情况下，她没有发表实验数据。
2006年，山中伸弥制备出iPS细胞，文章发表之前高桥便意识到这不会带来任何免疫排斥反应，也不会产生伦理问题，于是立刻将研究转向iPS细胞。iPS细胞因为来自患者本人，所以将会与病人的细胞基因完全相同，不会引发免疫排斥。“在对人类展开临床应用之前，我们必须积累足够多的数据来证明这项技术是安全的。这需要非常小心，因为iPS细胞能够无限增殖。这意味着如果任何未分化的iPS细胞偶然进入某人体内，可能会长出肿瘤。这就是研究如此重要的原因。”目前他们已经在大鼠、小鼠和猴子身上做了试验，没有发现肿瘤，这让她对试验成功非常有信心。劳瑞也指出，这种情况并没有在胚胎干细胞疗法人体试验中发生。
“iPS细胞治疗最大的藩篱在于生长大量的细胞很困难。修补视网膜只需要一小片细胞，而替换损伤的关节或者肾脏需要成千上万倍细胞。”高桥说。
为了让更多的患者能够使用新疗法，成立相关企业以实现细胞批量化生产已被摆上了议程。高桥表示，这就像学生时代打篮球比赛一样，需要对下一步做出预判然后不断奔跑。“球只会传给不断奔跑的人，然后才能得分。”
山中伸弥对高桥的工作评价道：“2007年人类iPS细胞公布之后，高桥告诉我5年内就能用于临床，对此我表示惊讶，当时我认为这只是技术上的可能性，对于能否真的这么快实现表示怀疑。因为我们需要改进技术，还要得到政府许可。这个过程只用了7年，无论从成就和速度来说都很了不起。”
日本以外的研究人员则希望，高桥的临床试验能加快自己的研究成果向临床转移的速度。“每当有人沿着一条路走下去，其他人很容易在其后追随。”劳瑞说。
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