讨征奢崇明的战争打得异常艰苦。和胆小如鼠的朝廷命官一同作战时尤其如此。
那些怕死的将军，未见敌人时，叫喊得比谁都响；一旦对垒，总是闻风先逃。一次战斗中，总兵李维新的队伍一触即溃；待秦良玉得胜归来，想和他商讨对策，李维新竟然紧闭营门，不敢和秦良玉相见。经过旷日持久的战争，奢、安的兵力损失很大，总算逐步平定。而秦良玉一家也受到很大的损失：弟弟秦民屏战死，两个儿子马佐明、马祚明身负重伤。
崇祯三年（公元1630年），后金大举进犯。由于朝廷举措失当，蓟州、三河、顺义等地相继失守，后金兵直迫北京。秦良玉和侄子马翼明奉诏勤王。连年征战使石柱的经济也遭受很大的破坏，秦良玉散家财作军费。兵到北京，崇祯皇帝在平台召见秦良玉，封为一品夫人，写了四首诗赞扬她的功劳，其中有“世间多少奇男子，谁肯沙场万里行”这样的诗句，朝野都为她感到光荣。京都的人听说白杆兵到了，都跑去围观，使人马都不能前进。白杆兵军容严整，京都人民深感敬佩，把石柱军驻地称作“四川营”，这个尊称流传至今。此次勤王，袁崇焕用扼险固守的方法，后金兵远来，不可持久，大肆抢掠一通后，退到关外。朝廷令翼明驻守京畿，良玉回四川。
此时西北连年荒旱，加上贪官污吏诛求不已，人民无法生存，纷纷举起义旗。高迎祥、李自成、张献忠、罗汝才等义军势力已经壮大。
崇祯七年二月，张献忠攻下夔州，进逼太平，秦良玉兵到，张献忠撤走。
崇祯十三年，罗汝才部西进，秦良玉守住巫山，阻断去路；罗汝才转攻夔州，秦良玉援救，罗汝才撤走。秦良玉料敌如神，在马家寨挡住去路，杀敌六百，追至留马垭，斩其大将东山虎。再配合友军，大败罗汝才于谭家坪之北山，继又败之于仙寺岭，夺取罗汝才军中大旗，擒获其大将塌天，罗军渐衰。
此时张献忠部已占领湖北，朝廷派杨嗣昌往讨。杨嗣昌想把张献忠赶往四川，他以为张献忠害怕石柱白杆兵，不敢西进，就故意解除了秦良玉的军职，张献忠果然西进四川。但秦良玉认为保卫四川是自己义不容辞的责任，也还是带着石柱的子弟兵保卫四川。
秦良玉纵观四川形势，向巡抚张士奇献计，请增兵守住四川的十三个关隘，陈士奇不用其计。她又向巡按刘之勃献此计，刘之勃同意，但他手上无兵。崇祯十七年春，张献忠长驱至夔州，秦良玉驰援，但寡不敌众，兵败，只好率众保卫重庆。
四川巡抚邵捷春只有二万弱卒守重庆，所依赖的只有秦良玉和张令两支人马。邵捷春胆小且不懂军事，他把秦良玉军留在离重庆三十里处，以保证自己的安全；派张令守黄泥洼，地形很不利。秦良玉担忧张献忠击败张令后会移师攻击石柱兵，到时候不能救重庆，屡次进言，捷春不听。她向人叹息说：“我一个妇人，屡受国恩，战死也是应该的，只可惜要与邵公同死啊！”果然这一年十月，张献忠接连在观音岩、三黄岭连败官军。
秦良玉和张令急忙赴竹硏坪拦截，张令阵亡；良玉援救无效，再战再败，三万人几乎伤亡殆荆秦良玉单骑往见邵捷春，请示他说：“四川很危急了，把我们土司人马全部召来，还有二万人。我们自备一半军粮，还可以同张献忠决一死战。”但邵捷春说仓中已无粮，不用其计。张献忠部占领了四川全境。
秦良玉只得退兵保石柱。她召集石柱子弟说：“有投降张献忠者，我们族中决不宽恕他！”于是分兵守住石柱四境。张献忠部竟不敢犯石柱。
（南）明永历四年（公元1650年），秦良玉在家乡病故，终年七十五岁。
临终前，她告诫孙子马万年说：“现在石柱得以保全，是因为我活在世上埃我死了，贼寇一定会来犯。石柱城东有座万寿山，有险阻可守，我已经预备了军粮在那里。
一有警报，你赶快率领人马去守祝”两年以后，谭宏果然率大队人马进犯石柱。马万年遵照祖母遗命，事先率军民守住万寿山。幸亏粮草充足，谭部人马屡攻不克。
石柱竟得以保全。
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